zbyt krótkie wędzidełko podjęzykowe

Inhibitorami tymi są analogi ATP, łącznie zwane inhibitorami mTOR kompetentnymi w ATP lub inhibitorami kinazy mTOR (mTOR-KIs). Niektóre z tych inhibitorów mają podwójne działanie hamujące na mTOR i PI3K ze względu na podobieństwo ich struktur domenowych kinazy (105). Jak przewidywano, leczenie mTOR-KI indukuje autofagię i cytotoksyczność w różnych typach komórek. Torin mTOR-KI blokuje fosforylację wszystkich substratów mTORC1 bardziej wydajnie niż rapamycyna iw rezultacie torin wywołuje silniejszą indukcję autofagi w mysich i ludzkich liniach komórkowych (106). Konsekwentnie, mTOR-Ki Ku-0063794 i WYE-354 indukują autofagię w opornych na rapamycynę komórkach rakowych, a nieskuteczna dawka mTOR-KI w połączeniu z rapamycyną może synergistycznie hamować mTORC1 w celu wywołania autofagii (107). Dodatkowo inny mTOR-KI, AZD8055, silnie indukuje autofagię i hamuje proliferację w szerokim zakresie linii komórek rakowych (108). Co ciekawe, wykazano, że leczenie AZD8055 może być cytoochronne poprzez indukcję autofagii w cytotoksycznej chemioterapii (109). Niektóre z tych mTOR-KI przechodzą lub niedawno ukończyły badania kliniczne I lub II fazy jako środki przeciwnowotworowe (identyfikatory ClinicalTrials.gov NCT01316809, NCT00973076, NCT00999882, NCT00731263, NCT01545947 i NCT01177397. Metformina, Metformina jest biguanidem, który jest szeroko stosowany w leczenie cukrzycy typu II Metformina aktywuje AMPK pośrednio przez hamowanie kompleksu mitochondrialnego łańcucha oddechowego I, zwiększając w ten sposób stosunek komórkowej AMP / ATP (110) Jak omówiono powyżej, AMPK jest poprzedzającym negatywnym regulatorem mTORC1. Tak więc leczenie metforminą hamuje mTORC1. -deklarowana synteza białek w komórkach raka sutka (111) Wykazano również, że metformina może hamować mTORC1 w sposób niezależny od AMPK, prawdopodobnie przez GTPaz Rag lub REDD1 (112, 113) .W związku z tym, ponieważ aktywny AMPK promuje autofagię przez fosforylację kluczowe białka regulujące autofagię, takie jak ULK1, VPS34 i Beclin (70, 72), metformina może indukować autofagię przez jednoczesne aktywowanie AMPK i hamowanie mTORC 1. W związku z tym autofagię indukowaną metforminą i jej korzystne działania zostały wykazane w różnych komórkach rakowych in vitro, jak również w modelach in vivo (114. 118). Wniosek mTOR promuje metabolizm anaboliczny i hamuje indukcję autofagii. Dlatego też regulacja autofagii inhibitorami mTOR zapewnia nową strategię terapeutyczną dla różnych chorób, w tym chorób neurodegeneracyjnych, cukrzycy i raka. Większość dostępnych inhibitorów mTOR, które zostały rygorystycznie przebadane pod kątem zastosowań klinicznych, to pochodne rapamycyny, a większość tych testów skupia się na ich działaniu przeciwproliferacyjnym w leczeniu raka (84). Te związki muszą być dalej oceniane w chorobach związanych z autofagią, takich jak neurodegeneracja i miopatia serca, które często są związane z defektami lizosomalnymi i autofagicznymi (82). Jednym z kluczowych czynników, które należy wziąć pod uwagę, są potencjalne skutki uboczne inhibitorów mTOR. mTOR-KI są cytotoksyczne, prawdopodobnie ze względu na hamowanie mTORC2, podczas gdy rapamycyna jest ogólnie cytostatyczna z mniejszą toksycznością (83). Korzystne może być stosowanie mTOR-KI do leczenia raka, ale nie do chorób przewlekłych, takich jak neurodegeneracja. Dlatego też, w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych lub metabolicznych, rapalogy są prawdopodobnie bardziej pożądane, ponieważ mają mniej skutków ubocznych. Zarówno rapalogi, jak i mTOR-KI mają działanie immunosupresyjne, które może również ograniczać ich potencjalne zastosowanie. Konieczne są dalsze badania farmakokinetyczne w celu określenia skutecznych dawek inhibitorów mTOR do wywoływania autofagii z minimalnymi skutkami ubocznymi. Indukcja autofagii może być korzystna lub szkodliwa w zależności od rodzaju lub stadium choroby (82) Na przykład, autofagia może promować przeżycie podczas inicjacji i rozwoju guza, dostarczając składniki odżywcze do komórek nowotworowych, gdy składniki odżywcze są ograniczone. Tak więc zahamowanie autofagii może uwrażliwić komórki nowotworowe na stres metaboliczny, prowadząc do śmierci komórki. Autofagia może mieć funkcje hamujące wzrost, a defekty autofagii mogą zwiększać niestabilność genomu i promować rozwój raka. Biorąc pod uwagę potencjalne podwójne funkcje autofagii w supresji i promocji guza, konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań w celu wyjaśnienia dokładnej funkcji autofagii w poszczególnych typach nowotworów, zanim można będzie rozważyć podejście terapeutyczne. Dogłębne dyskusje dotyczące roli autofagii w rozwoju nowotworów i jej implikacji w leczeniu nowotworów można znaleźć w innych artykułach z tej serii recenzji (119. 121). W przypadku chorób zwyrodnieniowych łagodna indukcja autofagii powinna chronić komórki przed uszkodzeniem białek i organelli; w związku z tym częściowa inhibicja mTORC1 zamiast całkowitego hamowania może być możliwą strategią terapeutyczną. Podziękowania Dziękujemy wszystkim członkom laboratorium Guan za ich dyskusję, a szczególnie dziękujemy Stevenowi Plouffe za krytyczne przeczytanie tego manuskryptu. Ta praca jest wspierana przez granty z NIH (GM51586 i CA18941). Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2015; 125 (1): 25. 32. doi: 10.1172 / JCI73939.
[przypisy: klasyfikacja chorób, kregozmyk, kobalamina ]