Zaburzenia szlaków sygnałowych BMP / TGF-β i VEGF / VEGFR w nie-syndromicznych sporadycznych malformacjach mózgu tętniczo-żylnych (BAVM) cz. 1

width=277Mózgowe malformacje tętniczo-żylne (BAVM) stanowią wrodzoną anomalię naczyń mózgowych z częstością 10-18 / 100 000. BAVM jest wiodącą etiologią krwawienia wewnątrzczaszkowego u dzieci. Naszym celem było zidentyfikowanie wariantów genów potencjalnie przyczyniających się do choroby i lepszego zdefiniowania etiologii molekularnej leżącej u podstaw nie-syndromycznej sporadycznej BAVM.

Metody

Przeprowadzono sekwencjonowanie trio dla 100 niepowiązanych rodzin z klinicznie jednolitym fenotypem BAVM. Patogeniczne warianty badano następnie in vivo przy użyciu transgenicznego modelu pręgowanego.

Wyniki

Zidentyfikowano cztery patogenne heterozygotyczne warianty u czterech pacjentów, w tym jeden w ustalonym genie spokrewnionym z BAVM, ENG i trzy uszkadzające warianty w nowych genach kandydujących: PITPNM3, SARS i LEMD3. Ponadto osiem prawdopodobnych patogennych heterozygotycznych wariantów (TIMP3, SCUBE2, MAP4K4, CDH2, IL17RD, PREX2, ZFYVE16 i EGFR) zidentyfikowano u ośmiu pacjentów, a 16 pacjentów miało jeden lub więcej wariantów o niepewnym znaczeniu. Potencjalne oligogenne dziedziczenie (MAP4K4 z ENG, RASA1 z TIMP3 i SCUBE2 z ENG) zostało zidentyfikowane u trzech pacjentów. Regulacja białek związanych z SMA i białkami (SMAD) (biorących udział w przekazywaniu sygnału przez białko morfogeniczne kości (BMP) / transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β)) i naczyniowym śródbłonkowym czynniku wzrostu (VEGF) / naczyniowym śródbłonkowym czynniku wzrostu 2 (VEGFR2) ) wiązanie i aktywność (wpływające na szlak sygnalizacji VEGF) były najbardziej istotnie dotkniętym procesem biologicznym zaangażowanym w patogenezę BAVM.

Wnioski

Nasze badanie podkreśla szczególną rolę sygnalizacji BMP / TGF-β i VEGF / VEGFR w etiologii BAVM oraz skuteczność intensywnego sekwencjonowania równoległego w trudnym kontekście heterogenicznego genetycznie paradygmatu.
[hasła pokrewne: kalorie banan, kalprotektyna, kardiowersja elektryczna ]