Wielokrotne funkcje onkogenu fuzyjnego glejaka

Sekwencjonowanie RNA ułatwia odkrycie nowych fuzji genowych w raku. W tym wydaniu JCI, Parker i in. zidentyfikować onkogen fuzyjny FGFR3-TACC3 w glejaku i wykazać nowy mechanizm patogenności. Miejsce wiążące miR-99a w obrębie 3. Nieulegającego translacji regionu (3a -UTR) FGFR3 zostało utracone, uwalniając sygnalizację FGFR3 od hamowania zależnego od miR-99a. I znacznie zwiększając progresję guza względem WT FGFR3. Wyniki te dają przekonujący wgląd w patogeniczność nowego onkogenu fuzyjnego i sugerują nowe podejścia terapeutyczne do podgrupy glejaków. Technologie genomiczne przekształcają naszą wiedzę na temat mutacyjnego krajobrazu raka. W przypadku glejaka, najczęstszej i letalnej postaci pierwotnego raka mózgu dorosłego, zintegrowanego DNA, transkrypcji i analiz epigenetycznych zidentyfikowano zmiany liczby kopii, mutacje, podklasy epitetyczne i transkrypcyjne guza oraz potencjalne nowe docelowe leki (1. 5). Najnowsze postępy w technologii sekwencjonowania nowej generacji, w tym sekwencjonowania RNA, stanowią potężną nową platformę, która dodaje do tego zintegrowanego zestawu narzędzi. Naukowcy są teraz w stanie identyfikować i oceniać ilościowo zarówno kodowane, jak i niekodujące RNA; identyfikować alternatywne zdarzenia splicingu; i wykrywają ekspresjonowane mutacje, SNP, translokacje genów i transkrypty fuzyjne. Co ważne, identyfikacja nowych białek fuzyjnych może dostarczyć nowych informacji na temat biologii tej strasznej choroby. Fuzje genów i geny raka fuzyjnego występują, gdy części dwóch genów łączą się podczas przegrupowania chromosomalnego, co powoduje ekspresję białka chimerycznego, procesu, którego znaczenie w raku jest dobrze poznane. BCR-ABL1 w przewlekłej białaczce szpikowej (CML, nr 6), PML-RARA w ostrej białaczce promielocytowej (APL, przegląd w pozycjach 7, 8), EML4-Alk w niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC; ref. 9), EWS-FLI w mięsaku Ewinga (10) i TMPRSS2-ERG w raku gruczołu krokowego (11) są paradygmatycznymi przykładami. W ogólności nowotwory onkogenne nie są powszechne, ale ich znaczenie w zrozumieniu biologii raka jest nieproporcjonalnie duże, dostarczając jedne z najbardziej przekonujących przykładów udanych terapii celowanych dla wybranych podtypów raka. Mechanistyczne wglądy zebrane podczas badania onkogenów BCR-ABL1 i PML-RARA przełożyły się na prawie całkowite wyleczenie dwóch wcześniej śmiercionośnych typów raka: imatynib w leczeniu CML i połączonego trójtlenku arsenu i kwasu retinowego w leczeniu APL (6, 7 ). Warto zauważyć, że odkrycie fuzji EML4-Alk i jej szybkie przełożenie na korzyść kliniczną u pacjentów z NSCLC leczonych kryzotynibem daje nową nadzieję, że wgląd uzyskany dzięki badaniu fuzji nie może ograniczać się do rzadszych typów molekularnie homogennych nowotworów krwiotwórczych, takich jak CML. i APL
[hasła pokrewne: kłykciny kończyste objawy, kolektomia, kłykciny kończyste leczenie ]