trądzik młodzieżowy leczenie

Ostatnie badanie z nokautem knockout potwierdza rolę GTPaz Rag w aktywacji mTORC1 podczas rozwoju embrionalnego (46). Jednak w innym badaniu z użyciem myszy z warunkową nokautem wykazano, że utrata RagA i RagB w kardiomiocytach powoduje dysfunkcję lizosomalną spowodowaną deregulacją lizosomalnej lokalizacji v-ATPazy, chociaż nie wpływa ona w znaczący sposób na aktywację mTORC1 (47). Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy istnieje mechanizm niezależny od GTPazy Rag w aktywacji mTORC1 indukowanej przez aminokwas. Mechanizm molekularny regulacji mTORC2 przez efektory upstream jest w dużej mierze nieznany. Jedynym znanym aktywatorem w górę jest oś sygnalizacji czynnika wzrostu / PI3K. Jedno z badań sugeruje, że sygnalizacja PI3K aktywuje mTORC2 przez promowanie połączenia kompleksu kinazy z rybosomami (48). Ponownie, mechanizm ujawniania asocjacji rybosomów aktywuje mTORC2. Ponadto model ten należy zweryfikować w innych systemach. Wykazano, że podzbiór kinaz rodziny AGC (PKA, PKG i PKC) jest fosforylowany przez mTORC2, regulując w ten sposób przeżycie komórek, metabolizm i organizację cytoszkieletu (patrz: pozycja 49). mTORC2 fosforyluje zarówno motyw zwoju, jak i hydrofobowy motyw kinaz z rodziny AGC, prowadząc w ten sposób do stabilizacji i aktywacji tych kinaz. Warto zauważyć, że hydrofobowy motyw AKT (Ser473) jest dobrze scharakteryzowanym substratem mTORC2, a jego fosforylacja ma kluczowe znaczenie dla maksymalnej aktywności AKT (50). Tak więc, AKT pośredniczy w dodatnim przesyle od mTORC2 do mTORC1, ponieważ AKT jest pobocznym stymulatorem mTORC1 (jak omówiono powyżej). Istnieje wiele obwodów ujemnego sprzężenia zwrotnego od mTORC1 do mTORC2 poprzez regulację w dół szlaku sygnałowego RTK / PI3K. Rybosomalna białkowa kinaza S6 (S6K1), dalszy efektor mTORC1, negatywnie reguluje substrat receptora insuliny (IRS1), który jest dodatnim mediatorem sygnalizacji RTK / PI3K (51, 52). Wykazano również, że S6K1 fosforyluje RICTOR, wpływając w ten sposób na aktywność mTORC2 (53). Ponadto, mTORC1 bezpośrednio hamuje sygnalizację RTK / PI3K przez fosforylację IRS1 i białka związanego z czynnikiem wzrostu 10 (GRB10) (54-56). W związku z tym kinetyka sygnalizacji mTORC1 i mTORC2 są precyzyjnie dostrojone w odpowiedzi na dynamiczne zmiany w metabolizmie komórkowym i sygnałach środowiskowych. Regulacja autofagii przez mTOR Autofagia jest głównym komórkowym procesem trawienia, który usuwa uszkodzone makrocząsteczki i organelle. Ponadto autofagia ma kluczowe znaczenie dla dostarczania energii i cząsteczkowych bloków budulcowych poprzez recykling makrocząsteczek w odpowiedzi na stres związany ze składnikami odżywczymi i środowiskowymi (patrz odnośnik 57). Odkrycie za pomocą mikroskopii elektronowej struktur pęcherzyków zawierających amorficzne materiały i organelle cytoplazmatyczne w nerkach nowonarodzonych myszy doprowadziło do wprowadzenia autofagii w późnych latach pięćdziesiątych (58, 59). Około 20 lat po tym wstępnym odkryciu zaobserwowano, że pozbawienie aminokwasów jest silnym induktorem autofagii w hodowanych komórkach ssaków i w perfundowanych szczurzych wątrobach (60, 61). Jak już wspomniano, aminokwasy są kluczowymi regulatorami aktywacji mTORC1. Ponadto wykazano, że większość, jeśli nie wszystkie, warunki indukcji autofagii, takie jak niedobór substancji odżywczych lub czynników wzrostu i niski poziom energii komórkowej, hamują aktywność mTORC1. Sugeruje to ścisłe, odwrotne sprzężenie indukcji autofagii i aktywacji mTORC1. Autofagia indukowana przez genetyczną lub farmakologiczną inhibicję mTORC1 (TORC1 w drożdżach) została po raz pierwszy wykazana w drożdżach (62) i później w Drosophila (63). Jednak mechanistyczne zrozumienie, w jaki sposób mTORC1 reguluje autofagię w komórkach ssaków, jest dość aktualne (rys. 2 i przejrzane w odn. 64, 65). Trzy grupy niezależnie wykazały, że mTORC1 hamuje autofagowy inicjujący układ UNC-5 podobny do kinazy aktywującej autofagię (ULK) przez fosforylację złożonych składników, w tym gen 13 związany z autofagią (ATG13) i ULK1 / 2 (66. 68).
[podobne: opokan ulotka, olx żuromin, konchoplastyka ]