szpital mokotowski

Uważa się, że zmiany konformacyjne indukowane przez różnych agonistów wyraźnie regulują przekazywanie sygnałów w dół, co prowadzi do różnic w profilach efektów ubocznych. Innym możliwym wytłumaczeniem tych odkryć jest istnienie podtypów receptorów opioidowych w oparciu o warianty splicingowe. GPCR, takie jak MOR, są znane z poddawania alternatywnemu splicingowi (13). Koncepcja, że warianty splicingowe MOR mogą wyjaśniać zróżnicowane powinowactwa wiązania oraz profile farmakologiczne i efekty uboczne opioidów w różnych regionach mózgu, zostały początkowo zapoczątkowane przez Pasternaka i współpracowników (3, 14). Chociaż pomysł ten był powolny, aby uzyskać wsparcie w tej dziedzinie, wielu badaczy w celu wsparcia go otrzymało dużą ilość danych farmakologicznych i immunohistochemicznych (15). Mysi kod kodujący MOR (Oprm1) składa się z co najmniej 19 eksonów (ryc. 1A), a do tej pory opisano aż 34 alternatywnie złożone warianty (16). Warianty te mają charakterystyczne regionalne wzory ekspresji (17), a także różne powinowactwa wiązania i skuteczność sygnalizacji w odpowiedzi na opioidy (18). Chociaż liczba egzonów i intronów jest różna u różnych gatunków, zidentyfikowano również warianty splicingowe ludzkiego MOR (19). Wykazano, że warianty składania z 6 i 7 domenami transbłonowymi (TM) inicjują różne odpowiedzi sygnalizacyjne i przeciwbólowe na agonistów opioidowych (20, 21). Różnice te przypisano N-końcowej wariacji sekwencji tych receptorów (22). Uważa się, że warianty do składania pojedynczych MOR TM modulują odpowiedzi przeciwbólowe, w których pośredniczą MOR 7M, minimalizując związaną z ER degradację receptora pełnej długości (odnośnik 23 i Figura 1B). Rycina 1Mouse MOR (Oprm1) genowa struktura i alternatywne splicing. (A) Struktura genu Oprm1. Exony są oznaczone kolorami. Egzony (niebieski), 2 (żółty) i 3 (zielony) stanowią domeny TM receptora. Mysi gen Oprm1 zawiera dziesięć alternatywnie łączonych egzonów (czerwone pola) w dół od eksonu 3, które generują różne ogony C-końcowe. W tym wydaniu Xu et al. raport na temat ich generacji modeli myszy (mE3M, mE4M i mE7M), które wyrażają warianty z alternatywnym splicingiem z różnymi końcami C (25). Strzałki wskazują położenie kodonów STOP, które wstawiono w celu wygenerowania każdego obcięcia. Konsekwencje specyficznych skróceń C-terminalnych efektów ubocznych wywołanych opioidami zestawiono w Tabeli 1. (B) Trzy klasy wariantów splicingowych MOR obejmują klasyczną formę 7TM oraz wersje 6TM i 1TM. Wzorce oznaczone kolorami pasują do kodowanych kolorami eksonów w A. Czerwone prostokąty reprezentują alternatywnie spięte C-końcowe ogony wariantów receptorów. Koniec MOR C i efekty uboczne opioidów Stwierdzono, że różnice w sprzężeniu wtórnym GPCR . są w dużej mierze spowodowane zmianami w C-końcowej sekwencji tych receptorów, które zmieniają bezpośrednie fizyczne interakcje receptora z drugim przekaźnikiem. systemy (24)
[przypisy: kalprotektyna, kłykciny kończyste leczenie, opokan ulotka ]