suszone śliwki przechowywanie

Czynniki wzrostu, takie jak insulina i IGF, aktywują swoje pokrewne receptory (receptorowe kinazy tyrozynowe [RTKs]), a następnie aktywują oś sygnalizacji PI3K / AKT. Aktywowana AKT bezpośrednio fosforyluje i przez to hamuje TSC1 / 2, białko aktywujące GTPazę (GAP) dla homologu Ras wzbogaconego w GTPazę (Rheb) w mózgu (19. 23). Fosforylacja zależna od AKT powoduje dysocjację TSC1 / 2 z lizosomu, gdzie reb jest zlokalizowany, promując aktywację Rheb (24). Ponieważ Rheb związany z GTP jest silnym aktywatorem mTORC1, hamowanie TSC1 / 2 przez fosforylację zależną od AKT skutkuje aktywacją mTORC1 (25, 26). Dodatkowo, AKT bezpośrednio fosforyluje i hamuje PRAS40, składnik mTORC1, który negatywnie reguluje aktywność kinazy kompleksu, prowadząc do aktywacji mTORC1 (8. 11). Ponadto aktywowany RTK stymuluje również sygnalizacyjną oś Ras / Erk / p90 rybosomalna S6 kinazy (RSK1), która bezpośrednio fosforyluje TSC2, dezaktywując jego aktywność GAP (27, 28). Przeciwnie, stresory komórkowe, takie jak niskie poziomy energii komórkowej lub niedotlenienie, aktywują TSC1 / 2 w celu hamowania aktywacji mTORC1. AMPK jest czujnikiem poziomu energii komórkowej i jest aktywowany przez wysoki stosunek AMP / ATP. AMPK fosforyluje TSC2 i prawdopodobnie zwiększa aktywność TSC1 / 2 GAP (29). Co więcej, AMPK bezpośrednio fosforyluje RAPTOR, powodując obniżoną aktywność mTORC1 poprzez allosteryczne hamowanie (30). Badania te pokazują kluczową rolę AMPK w łączeniu poziomu energii komórkowej z regulacją mTORC1. Niski poziom tlenu w komórce hamuje także mTORC1 poprzez regulację w górę odpowiedzi na uszkodzenie DNA (REDD1), która może modulować aktywność TSC2 w celu zahamowania mTORC1 (31, 32). Aktualne badania ujawniają supresor guza TSC1 / 2 jako kluczową tkankę sygnalizacyjną odbierającą różnorodny zestaw sygnałów do kontrolowania aktywności mTORC1, a zatem wzrostu komórki. Aminokwasy, które są niezbędnymi składnikami do syntezy białek, są również kluczowymi regulatorami mTORC1 (przegląd w pozycjach 33, 34). Badanie genetyczne z użyciem biblioteki shRNA ukierunkowanej na małe GTPazy i analiza biochemiczna przy użyciu oczyszczonych przez immunopowinowactwo białek oddziałujących z mTORC1 niezależnie zidentyfikowały białka Rag (RagA / B / C / D), rodzinę podobnych do Ras małych GTPaz, jako kluczowych mediatorów aminokwasów indukowana aktywacja mTORC1 (35, 36). RagA i RagB mają wysoką homologię aminokwasową i są funkcjonalnie zbędne, a RagC i RagD są homologiczne i funkcjonalnie zbędne, gdy ulegają ekspresji w tej samej komórce. RagA (lub RagB) tworzy heterodimer z RagC (lub RagD) (37), a ten dimer jest związany z lizosomem przez lizosomalny kompleks białkowy Ragulator (38). W obecności aminokwasów, GTPazy Rag są aktywowane i rekrutują mTORC1 na powierzchnię lizosomu, gdzie kompleks kinazy napotyka jego górny efektor Rheb, który aktywuje kompleks kinazy poprzez niezdefiniowany mechanizm (38). Warto zauważyć, że tylko forma Rheb związana z GTP jest zdolna do aktywacji mTORC1. GTPazy Rag wiążą się z RAPTOR, gdy RagA / B i RagC / D są związane odpowiednio z GTP i GDP. Aminokwasy modulują wiązanie nukleotydu rag guaniny, kontrolując w ten sposób interakcję między GTPazami Rag i mTORC1. Ponadto pokazano, że oś sygnalizacyjna insuliny / AKT reguluje lizosomalną lokalizację TSC1 / 2, co pokazuje, że lizosom jest centrum sygnałowym aktywacji mTORC1 (24). Ostatnie badania sugerują, że inne subkomórkowe kompartmenty, takie jak granulek stresu i peroksyzom, również odgrywają ważną rolę w regulacji przekazywania sygnału mTORC1 w odpowiedzi na stres oksydacyjny (39, 40), chociaż wzajemne oddziaływanie tych subkomórkowych przedziałów z lizosomem w aktywacji mTORC1 nie jest w pełni wyjaśnione. Ponadto, pomimo niedawnych odkryć guaninowego czynnika wymiany nukleotydów (GEF) i GAP dla GTPaz Rag oraz wymogu wakuolarnej H + -ATPazy (v-ATPaza, pompy protonowej do zakwaszenia lizosomu) w aktywacji mTORC1 (41. 45), mechanizm przekazywania sygnałów z aminokwasów do Rag GEF i / lub GAP jest wciąż nieznany
[podobne: kalorie banan, kolektomia, medeor leszno ]