psychiatra i psychoterapeuta warszawa

W warunkach fizjologicznych tworzenie osteoklastów jest podyktowane interakcją RANKL, członka nadrodziny TNF, z jej receptorem RANK (9). Co ciekawe, podczas gdy RANKL w dużych dawkach jest silnie osteoklastogenny, RANKL w małych dawkach może w rzeczywistości zwiększać tworzenie kości (13). Aktywacja RANK przez RANKL zależy od trimeryzacji receptora zależnej od TNF, zależnej od receptora TNF, zależnej od 6 (zależnej od TRAF6) (14. 16). Sygnalizacja RANKL / RANK indukuje kinazy MAP i NF-kB, wywołując aktywację i ekspresję NFATc1, kluczowego osteoklastogennego czynnika transkrypcyjnego (17. 20). Zwiększenie obfitości RANKL, które jest zazwyczaj decydującym zdarzeniem regulującym resorpcję kości, jest negatywnie regulowane przez osteoprotegerynę (OPG) (21. 23), receptor pułapkowy o wyższym powinowactwie do cytokiny osteoklastogennej niż RANK; zatem wiązanie RANKL z OPG skutecznie ogranicza osteoklastogenezę (9, 15). W istocie, mutacje OPG powodujące utratę funkcji skłaniają do poważnego uogólnionego zaburzenia osteolitycznego znanego jako młodzieńcza choroba Pageta [24]. Czynnik stymulujący wzrost kolonii makrofagów (M-CSF) jest również niezbędny do tworzenia osteoklastów, wywierając swoje działanie poprzez przekazywanie sygnałów poprzez receptor, C-FMS (25). Wielkość degradacji kości zależy zarówno od liczby osteoklastów, jak i od ich indywidualnych zdolności resorpcyjnych. Jak stwierdzono powyżej, fizjologiczna obfitość osteoklastów jest podyktowana głównie przez RANKL, M-CSF i OPG, które są modulowane przez cytokiny w stanach zapalnych chorób kości. Podczas gdy RANKL zwiększa liczbę osteoklastów poprzez promowanie różnicowania prekursorów, M-CSF czyni to przez zwiększenie proliferacji komórek progenitorowych i ograniczenie apoptozy. Zdolność pojedynczego osteoklastu do resorpcji kości, z drugiej strony, jest w dużej mierze wynikiem organizacji cytoszkieletu. Aparat resorpcyjny polaryzuje w kierunku granicy komórka-kość, umożliwiając jego transport do izolowanego mikrośrodowiska resorpcyjnego, w którym następują kolejno degradacje zmineralizowanych i organicznych składników szkieletu (26). Proces ten obejmuje fuzję pęcherzyków cytoplazmatycznych zawierających cząsteczki rozkładające matrycę z błoną plazmatyczną. Fuzja tych pęcherzyków pochodzących z lizosomów z błoną plazmatyczną generuje potargane obramowanie, unikatowe organolo- gie resorpcyjne osteoklastu, które transportują mobilizujący minerał HCl i organiczną matrycę. Degradującą katepsynę K do przestrzeni resorpcyjnej (27. 31). Polaryzacja pęcherzyków zawierających cząsteczki zawierające resorpcję jest inicjowana przez sygnały pochodzące ze zmineralizowanej matrycy za pośrednictwem integryn powierzchni komórki, zwłaszcza a v3 (32). Oprócz ich roli w tworzeniu osteoklastów, zarówno RANKL, jak i M-CSF głęboko zwiększają resorpcję kości przez dojrzały osteoklast poprzez kanoniczną organizację jego cytoszkieletu (33). Biorąc pod uwagę obfitość RANKL i M-CSF w stanach osteolizy zapalnej, prawdopodobne jest, że silne zniszczenie kości odzwierciedla zarówno zwiększoną liczbę osteoklastów, jak i zwiększoną zdolność resorpcyjną dojrzałej komórki. Zatem zrozumienie środków, za pomocą których zapalenie niszczy kości, należy rozpatrywać w kontekście wzajemnych oddziaływań między cytokinami regulującymi te dwa krytyczne czynniki osteoklastogenne. Osteolizy ogniskowej indukowanej przez cytokiny w RA W wielu przypadkach dochodzi do osteolizy w sąsiedztwie zapalenia, na przykład w artretycznych tkankach okołostawowych. Wydzielane produkty naciekające komórki odpornościowe utrwalają odpowiedź zapalną, która rekrutuje osteoklasty, bezpośrednie mediatory osteolitycznego składnika choroby (Figura 1). Tak więc, strategie przeciwsteolityczne obejmują hamowanie cytokiny zapalnej, takie jak TNF-a. i blokada receptora IL-6, które pośrednio zmniejszają osteoklastogenezę, jak również bezpośrednie hamowanie tworzenia osteoklastów przez środki takie jak denosumab, humanizowane przeciwciało anty-RANKL (34)
[więcej w: opokan ulotka, kłykciny kończyste objawy, konchoplastyka ]