Ogon wariantów receptorów opioidowych

Opioidy są złotym standardem leczenia w przypadku silnego bólu. Jednak działania niepożądane potencjalnie zagrażające życiu zmniejszają bezpieczeństwo i skuteczność tych związków. Odpowiedzialność uzależniająca tych leków doprowadziła do obecnej epidemii nadużywania opioidów w USA. Szeroko zakrojone prace badawcze skupiły się na próbach dysocjacji właściwości przeciwbólowych opioidów z ich niepożądanych skutków ubocznych. Warianty splicingowe receptora opioidowego mu (MOR), które pośredniczą w działaniu opioidów, mają unikalne właściwości farmakologiczne i rozkłady anatomiczne, które czynią je atrakcyjnymi kandydatami do terapeutycznego łagodzenia bólu. W tym wydaniu JCI, Xu et al. pokazują, że określone regiony C-końcowe MOR mogą modulować efekty uboczne bez zmiany analgezji. Odkrycie to znacznie poprawia naszą wiedzę na temat skutków ubocznych opioidów i sugeruje intrygujące podejścia terapeutyczne, które mogłyby poprawić zarówno bezpieczeństwo, jak i długoterminową skuteczność opioidów. Tło Od czasów starożytnych Greków opioidy są podstawą leczenia silnego bólu (1). Kliniczna użyteczność opioidów jest poważnie ograniczona przez nietolerowane i potencjalnie zagrażające życiu skutki uboczne, takie jak tolerancja przeciwbólowa, uzależnienie fizyczne i odpowiedzialność uzależnienia. Niestety, w miarę jak dawki opioidów nasilają się z czasem, aby utrzymać ulgę w bólu, tolerancja na inne potencjalnie niszczące skutki uboczne, takie jak depresja oddechowa, zaparcia i swędzenie, nie rozwija się tak szybko. W konsekwencji bezpieczeństwo stosowania opioidów znacznie się zmniejsza, często pozostawiając ludzi cierpiących na trudny do zniesienia ból. W działaniu przeciwbólowym opioidów pośredniczy receptor opioidowy mu (MOR) (2). Od ponad 30 lat badacze próbują oddzielić mechanizmy leżące u podstaw analgezji od tych, które powodują niepożądane efekty uboczne (3). Zaproponowano kilka teorii wyjaśniających skutki uboczne wywołane opioidami, takie jak tolerancja. Początkowo sugerowano, że tolerancja była konsekwencją odczulania i internalizacji MOR, co z kolei powinno doprowadzić do zakończenia sygnalizacji opioidowej (4); jednak tak zwany paradoks. morfiny. w którym wykazano, że morfina powoduje głęboką tolerancję bez internalizacji MOR (1), a inne dane pozostają w konflikcie z tą hipotezą. Zaproponowano również, że ciągła sygnalizacja MOR może powodować tolerancję (5), ale znowu istnieje wiele danych, które są sprzeczne z tą sugestią (patrz odnośnik 6 do przeglądu). Ostatnio wykazano, że tolerancja opioidów i zależność fizyczna są mediowane przez specyficzne ścieżki (7. 10). Od dawna wiadomo, że różne opioidy mogą indukować różne profile efektów ubocznych (11). Ponieważ opisano tylko jeden gen kodujący MOR (Oprm1), postawiono hipotezę, że opioidy nie wiążą się z MOR w jednolity sposób (12)
[podobne: klasyfikacja chorób, klasterowe bóle głowy, kregozmyk ]