Niewłaściwie umieszczony lncRNA powoduje brachydaktyzm u ludzi

Translokacje są rearanżacjami chromosomowymi, które często są związane z różnymi stanami chorobowymi i zaburzeniami rozwojowymi. Zidentyfikowaliśmy dwie rodziny o typie brachydacjalnym E (BDE), wynikające z różnych translokacji wpływających na chromosom 12p. Oba translokacje spowodowały obniżenie poziomu genu hormonu parathormonu (PTHLH) poprzez zaburzenie krajobrazu regulacyjnego cis. Wykorzystując przechwytywanie konformacji chromosomu, zidentyfikowaliśmy regulator na chromosomie 12q, który oddziałuje w cis z PTHLH w odległości 24,4-megazasad i trans z genem determinującym płeć Y-box 9 (SOX9) na chromosomie 17q. Element zawierał również długi niekodujący RNA (lncRNA). Wyciszanie lncRNA, PTHLH lub SOX9 ujawniło mechanizm sprzężenia zwrotnego obejmujący zależną od ekspresji sieć u ludzi. U pacjentów z BDE ludzki lncRNA był regulowany w górę przez zaburzone połączenie chromosomalne. Ponadto zmniejszono obłożenie lncRNA w locus PTHLH. Nasze wyniki dokumentują to, co uważamy za powieść w cis. oraz w działaniu trans-regulatorowym elemencie sprzężenia zwrotnego DNA i lncRNA, który jest wzajemnie regulowany przez geny kodujące. Co więcej, nasze odkrycia zapewniają systematyczny i kombinatoryczny obraz tego, w jaki sposób wzmacniacze kodujące lncRNA mogą wpływać na ekspresję genów w normalnym rozwoju. Wprowadzenie Translokacje są przegrupowaniami chromosomowymi, które mogą być dziedziczne i często związane z nowotworami i zaburzeniami wrodzonymi. Jedną z wielkich trudności w określeniu przyczyn mechanistycznych jest fakt, że translokacje mogą wpływać na ekspresję genów i elementy regulatorowe oraz zmieniać architekturę chromosomów poprzez zmianę względnej pozycji genomowej genów i ich regulatorów. Tak więc strukturalne zmiany genetyczne mogą wpływać na krajobraz regulacyjny. Takie perturbacje mogą być związane z dobrze znanymi obserwacjami efektów pozycji (1, 2). Połączyliśmy kilka metod w celu rozwiązania niektórych złożonych skutków związanych z translokacją w regulacji genów, w oparciu o 2 rodziny o typie brachydacjalnym E (BDE). BDE charakteryzuje się skróceniem śródręcza i śródstopia (3). Gen morfogenezy PTHLH, kodujący hormon parathormonu na chromosomie 12p11.2, został powiązany z BDE niedoborem (4, 5). PTHLH bierze udział w regulacji różnicowania chrząstki i kondensacji cyfrowej (6). Podczas kondensacji cyfrowej PTHLH i inne czynniki współdziałają w celu zrównoważenia skomplikowanej sieci sygnalizacyjnej, ostatecznie wpływając na chondrogenezę ukierunkowaną na BMP i determinującą płeć, skierowaną do Y-box 9a (skierowaną na SOX9) (7). Rozregulowane ekspresje genów nadających się do haploinfekcji PTHLH lub SOX9 mogą powodować fenotypy szkieletowe (2, 4, 5, 8. 10). W poprzedniej pracy z rodziną BDE o zrównoważonej translokacji t (8; 12) (q13; p11.2) odkryliśmy zależną od punktu przełomowego redukcję PTHLH, która wyjaśniła nowe mechanizmy prowadzące do fenotypu Mendla (4). Regulacji cis ekspresji genów towarzyszą odrębne modyfikacje histonów specyficzne dla tkanek i komórek, które umożliwiają lub uniemożliwiają wiązanie czynników transkrypcyjnych do wysoce konserwatywnych ewolucyjnie elementów DNA (11, 12). Elementy cis-regulacyjne (CRE) mogą być wewnątrz- lub międzygatunkowe (13, 14). Zazwyczaj są zlokalizowane do megabajty (Mb) ze swoich połączonych genów (8, 15. 17), ale mogą być dalej. Enhancery można transkrybować do lncRNA, które zwiększają ekspresję genów w cis (18). Ponadto, lncRNA mogą same działać jako wzmacniacze; ich ekspresja jest następnie skorelowana z ekspresją powiązanych genów (19). Transkrypty lncRNA mają ponad 200 nt, wykazują wysoką ochronę międzygatunkową i są wielowymiarowe (20). Wreszcie, lncRNA są niezbędne do rozwoju złożonych organizmów (21)
[przypisy: olx nowogard, calmapherol, konchoplastyka ]