mTOR: farmakologiczny cel regulacji autofagii

mTOR reguluje wzrost i proliferację komórek w odpowiedzi na szeroki zakres sygnałów, a jego szlak przekazywania sygnałów jest rozregulowany w wielu ludzkich chorobach. mTOR odgrywa także kluczową rolę w regulacji autofagii. Przegląd ten zawiera przegląd ścieżki sygnalizacyjnej mTOR, mechanizmów mTOR w regulacji autofagi i klinicznych implikacji inhibitorów mTOR w leczeniu choroby. Przegląd ścieżki sygnalizacyjnej mTOR Składniki odżywcze, czynniki wzrostu i poziomy energii komórkowej są kluczowymi determinantami wzrostu i proliferacji komórek. mTOR, kinaza serynowo / treoninowa, jest głównym regulatorem komórkowego metabolizmu i promuje wzrost komórek w odpowiedzi na sygnały środowiskowe. Deregulacja sygnalizacji mTOR jest powiązana z wieloma ludzkimi chorobami, w tym cukrzycą, chorobami neurodegeneracyjnymi i rakiem (1). mTOR tworzy dwa odrębne kompleksy sygnałowe, kompleks mTOR (mTORC1) i mTORC2, poprzez wiązanie z wieloma białkami towarzyszącymi (figura 1). mLST8, DEPTOR i kompleks Tti1 / Tel2 istnieją w mTORC1 i mTORC2 (2-5). Z drugiej strony, RAPTOR i PRAS40 są specyficzne dla mTORC1 (6. 11), podczas gdy RICTOR, mSin1 i PROCTOR1 / 2 są specyficzne dla mTORC2 (10, 12. 16). Te dwa kompleksy kinazy mają określone preferencje substratu, a zatem wywołują wyraźne dalsze zdarzenia sygnalizacyjne w celu modulowania funkcji komórkowej. Rysunek Sieć sygnalizacyjna mTOR. mTOR tworzy dwa odrębne kompleksy sygnalizacyjne, mTORC1 i mTORC2. mTORC1 integruje sygnalizację czynników odżywczych i czynników wzrostu, aby promować metabolizm anaboliczny, taki jak synteza białka i synteza lipidów, oraz hamować szlaki kataboliczne, takie jak biogeneza lizosomów i autofagia. Czynniki wzrostu aktywują RTK i późniejsze kaskady sygnałowe PI3K / AKT i Ras / Erk, powodując zahamowanie kompleksu TSC, który działa jako GAP dla mPORC1 wyższego efektora Rheb GTPase. Przeciwnie, stresory komórkowe, takie jak niskie poziomy energii i niedotlenienie, aktywują kompleks TSC poprzez AMPK i REDD1. AMPK również bezpośrednio hamuje aktywność mTORC1 poprzez fosforylację RAPTOR. W obecności aminokwasów, GTPazy Rag rekrutują mTORC1 do powierzchni lizosomalnej, gdzie mogą być aktywowane przez GTPase Rheb. Czynnik wzrostu / sygnalizacja RTK / PI3K również aktywuje mTORC2, który reguluje przeżycie komórek, metabolizm i organizację cytoszkieletu za pośrednictwem kinaz rodziny AGC. Aktywacja mTORC1 wywiera hamowanie zwrotne na sygnalizację RTK / PI3K / AKT poprzez hamowanie IRS i aktywację GRB10. S6K, efektor końcowy mTORC1, również hamuje IRS i mTORC2 poprzez fosforylację hamującą. Jedną z dobrze ugruntowanych ról mTORC1 jest promowanie anabolicznego metabolizmu komórkowego w celu dostarczenia niezbędnych cegiełek do wzrostu i proliferacji komórek. mTORC1 integruje różne bodźce i sieci sygnalizacyjne w celu stymulacji syntezy białek, lipidów i nukleotydów oraz blokuje procesy kataboliczne, takie jak autofagia na poziomie potranslacyjnym i transkrypcyjnym (przegląd w pozycjach 17, 18). Kompleks supresorowy nowotworów (TSC) (TSC1 / TSC2) jest prawdopodobnie najważniejszym ujemnym regulatorem mTORC1. Mutacje genetyczne w hamartinie lub tuberynie (odpowiednio kodujące TSC1 i TSC2) powodują rozwój nowotworu w różnych tkankach, takich jak angiofibroma, naczyniaki krwionośne, limfangioleiomiomatoza i rak nerkowokomórkowy. Mutacje powodujące utratę funkcji w TSC1 lub TSC2 prowadzą do konstytutywnej aktywacji mTORC1, co przyczynia się do niekontrolowanego wzrostu i stanowi podstawę choroby TSC (19). Odkrycia te dostarczają naukowych podstaw stosowania inhibitorów mTORC1 do leczenia TSC i powiązanych chorób, takich jak rak. Dobrze znanym regulatorem w górę strumienia mTORC1 jest szlak sygnalizacji czynnik wzrostu / PI3K / AKT
[podobne: kłykciny kończyste leczenie, kregozmyk, kolektomia ]