mirosława matuszewska konin

Jego reaktywacja jest wymagana do reformacji funkcjonalnych lizosomów, wskazując na krytyczną rolę mTORC1 w zakończeniu przepływu autofagii (79). Jak omówiono powyżej, nie jest w pełni zrozumiałe, w jaki sposób regulowana jest aktywność mTORC2. Jednakże zaproponowano, że przekazywanie sygnału przez insulinę / PI3K aktywuje mTORC2 przez promowanie jego interakcji z rybosomem, a następnie mTORC2 fosforyluje AKT w miejscu skrętu motywu, Thr450, podczas translacji (48, 80). Ponadto mTORC2 fosforyluje AKT w miejscu hydrofobowego motywu Ser473, co może prowadzić do aktywacji osi sygnałowej AKT / mTORC1. Dlatego mTORC2 może pośrednio tłumić autofagię poprzez aktywację mTORC1. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy mTORC2 może bezpośrednio regulować autofagię. Farmakologiczna regulacja mTOR i autofagii Autofagia jest procesem komórkowym niezbędnym do rozwoju i homeostazy tkanek. Autofagia jest zaangażowana w różne fizjologiczne i patologiczne procesy (w tym ćwiczenia fizyczne, adaptację metaboliczną i zaburzenia, takie jak choroby neurodegeneracyjne, choroby zakaźne, choroby sercowo-naczyniowe, nowotwory i starzenie), a zatem farmakologiczne modulowanie autofagii jest bardzo interesujące (patrz ref. 81, 82). Jako główny regulator metabolizmu komórkowego i autofagii, mTORC1 jest atrakcyjnym celem farmakologicznym do manipulowania autofagią. W rzeczywistości, deregulacja mTORC1 jest związana z chorobami, które są związane z defektami autofagii (1), i istnieją inhibitory mTOR już w badaniach klinicznych lub zatwierdzone do leczenia tych chorób (przegląd w pozycjach 83. 86). Istnieją również cząsteczki farmakologiczne, które mogą indukować lub hamować autofagię za pośrednictwem mechanizmów niezależnych od mTOR (81). Na przykład, środki takie jak bafilomycyna A1 i hydroksychlorochina, które zwiększają lizosomalne pH, mogą blokować przepływ autofagii przez hamowanie tworzenia autolizosomów. Takie inhibitory można łączyć z inhibitorami mTOR, aby precyzyjnie modulować strumień autofagii. W tej części omawiamy obecnie dostępne inhibitory mTOR i ich wpływ na autofagię. Podsumowujemy także niektóre inhibitory mTOR i ich zastosowanie do indukcji autofagii w badaniach przedklinicznych (Tabela 1). Tabela Inhibitory mTOR i przykłady ich zastosowania do indukcji autofagii Rapamycyna i rapalogi. Rapamycyna została pierwotnie wyizolowana z bakterii glebowej Streptomyces hygroscopicus jako związek grzybobójczy w 1975 r., A później wykazano, że jest silnym środkiem immunosupresyjnym o szerokim działaniu antyproliferacyjnym w komórkach ssaków (patrz odnośnik 84). Około 16 lat po wyizolowaniu rapamycyny elegancki drożdżowy ekran genetyczny do identyfikacji genów opornych na rapamycynę doprowadził do odkrycia TOR1 i TOR2 (87). mTOR zidentyfikowano w połowie lat 90. przez izolację biochemiczną przy użyciu kompleksu rapamycyna-FKBP12 i dwufazowej analizy drożdżowej (88. 91). Rapamycyna tworzy kompleks z FKB12 w komórce, a ten kompleks swoiście wiąże się z mTORC1 i allosterycznie hamuje jego aktywność kinazową. Chociaż kompleks rapamycyna-FKB12 nie wiąże się bezpośrednio z mTORC2, doniesiono, że długotrwała inkubacja z rapamycyną może zmniejszać aktywność mTORC2 (patrz odnośnik 92). Ze względu na działanie antyproliferacyjne rapamycyna została dokładnie oceniona jako lek terapeutyczny na raka. Ponadto rapamycynę stosowano jako środek immunosupresyjny do przeszczepiania narządów i inhibitor wzrostu komórek w celu zapobiegania restenozie. W celu poprawy farmakokinetyki rapamycyny opracowano kilka pochodnych związków (RAD001, CCI-779 i AP23573, wspólnie nazywanych rapalogami). Rapalogi te mają podobną zdolność do hamowania mTORC1 z mniejszymi efektami immunosupresyjnymi (93). Indukowanie autofagii przez rapamycynę lub rapalog został przetestowany w różnych systemach modelowych
[przypisy: krioglobulinemia, klasterowe bóle głowy, kod choroby ]