kolonoskopia warszawa waryńskiego 10a

Być może najlepiej zbadanym przykładem tendencyjnego agonizmu jest rozróżnienie między pobudzaniem sygnałów z udziałem białek G i sygnałami pośredniczonymi przez a-i -restoninę poniżej GPCR (13). W przypadku receptorów opioidowych uważa się, że przekazywanie sygnału za pośrednictwem mediatora a-parkinon pośredniczy w tolerancji (8). W celu określenia, czy te mutacje były tendencyjne w kierunku białek G lub sygnalizacji (2-parkynowej 2, Xu et al. porównywali sygnalizacyjne obciążenie różnymi opioidami w dwóch wariantach receptora opioidowego 7TM związanych z mE7M, mMOR-1C i mMOR-10, z mMOR-1 związanym z mE4M. Odkryli, że wszystkie testowane ligandy mają większe odchylenie w kierunku stymulacji (2-arestyny 2 w wariancie mMOR-1C i mMOR-10 związanym z mE7M. Ta obserwacja jest zgodna z wcześniejszymi ustaleniami wykazującymi, że. -Restonina 2 odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w tolerancji opioidów (8). Co ciekawe, fenotyp zwierząt z mutacją ME7M był podobny do fenotypu myszy z nokautem -arrestin 2, przy czym oba szczepy wykazywały zmniejszoną tolerancję na morfinę, utratę odczulania receptorów w pniu mózgu i brak wpływu na zależność fizyczną (8). Konsekwencje terapeutyczne i uwagi końcowe Ta praca Xu i jego współpracowników (25) stanowi istotny postęp w naszym rozumieniu sygnalizacji MOR i potencjalnych podejść terapeutycznych wynikających z różnorodności tych receptorów. Po pierwsze, autorzy ustalają, że rozległe 3. alternatywne splicing MOR ma znaczenie fizjologiczne i funkcjonalne. Pokazują, że różne mutacje C-końcowego ogona mogą głęboko zmienić efekty uboczne wywołane przez opioidy bez wpływu na właściwości przeciwbólowe opioidów. Badanie to dodaje dodatkowe wsparcie do coraz większej ilości dowodów, że pożądane działanie przeciwbólowe opioidów można oddzielić od niepożądanych skutków ubocznych. Ta praca pokazuje również, że efekty uboczne mogą być odłączane na poziomie specyficznych regionów C-końcowych MOR i sugeruje, że selektywne ukierunkowanie na określone regiony końca MOR C może być skuteczną strategią terapeutyczną dla zmniejszenia skutków ubocznych opioidów. Xu i współpracownicy potwierdzają tę koncepcję, celując w ekson 7 MOR u myszy WT z technologią antysensowną. To leczenie znacznie zmniejszyło tolerancję na morfinę, dodatkowo potwierdzając rolę wariantów eksonów 7 w tolerancji i walidując ten region jako nowy cel terapeutyczny. Niedawne badanie wykorzystujące wysoko wydajną, opartą na kombinatorycznych strukturach bioinformatykę opartą na biologii obliczeniowej i farmakologii w celu przesiewania tysięcy związków in silico i przewidywania efektów w oparciu o ich właściwości dokowania MOR (27) mogłoby stanowić potężne podejście do opracowywania leków nakierowanych na kodowanie MOR eksonów 7. splicing wariantów i ostatecznie redukcja efektów ubocznych Xu i współpracownicy. Obserwacja, że mutacja mE7M zmniejszyła właściwości nagradzające opioidów jest również niezwykle ważna. Sugeruje to, że może istnieć mechanistyczny związek między tolerancją opioidów, nagrodą i ostatecznie uzależnieniem. Chociaż koncepcja ta jest wysoce spekulatywna, możliwe jest, że terapie nakierowane na eksonowe warianty składania MOR z egzonem 7 mogłyby zmniejszyć uzależnienie i uzależnienie od opioidów. Przyszłe badania mogą mieć ważne implikacje nie tylko dla leczenia bólu, ale także dla obecnej epidemii nadużywania opioidów, która przetacza się do Stanów Zjednoczonych. Podsumowując, badanie przeprowadzone przez Xu i współpracowników (25) wskazuje na znaczenie rozważenia różnorodności alternatywnych wariantów składania MOR i ich wyraźnych odpowiedzi sygnalizacyjnych na nasze zrozumienie mechanizmów, które leżą u podstaw efektów ubocznych wywoływanych przez opioidy. Praca ta stanowi istotny postęp w naszym zrozumieniu bardzo złożonego związku między sygnalizacją MOR a fizjologicznym działaniem opioidów. Podziękowania Praca w laboratorium Gutsteina jest obsługiwana w ramach grantu nr. 1R01DA036680 od Narodowego Instytutu NIH ds. Narkomanii. Przypisy Konflikt interesów: Autorzy zadeklarowali brak konfliktu interesów. Informacje referencyjne: J Clin Invest. 2017; 127 (4): 1221-1224. https://doi.org/10.1172/JCI93582. Zobacz powiązany artykuł na Alternatywnie zakończone receptory opioidowe mu receptorów C wpływają na różne działania morfiny.
[więcej w: krioglobulinemia, kozieradka zastosowanie, konchoplastyka ]