kardiolog mogilno

Chociaż wiadomo, że wiele wariantów MOR zawiera alternatywnie łączone C końcówki, fizjologiczne znaczenie tych wariantów nie zostało zbadane. W tym wydaniu Xu et al. (25) zajmują się tym ważnym punktem, generując 3 różne szczepy kongeniczne myszy na dwóch podłożach genetycznych (myszy C57 / BL6 i Sv129), o których wiadomo, że mają różne odpowiedzi behawioralne na opioidy. Każdy szczep kongeniczny miał inne skrócenie w C-końcu MOR. Skrócenie eksonu 3 (mE3M) całkowicie wyeliminowało wewnątrzkomórkowy koniec C na końcu MOR, podczas gdy skrócenie mE4M i mE7M wyeliminowało ekspresję wariantów kodujących odpowiednio ekson 4 i ekson 7. Skrócenie mE3M i mE4M, ale nie mutacja mE7M, zmniejszyło wiązanie receptora i spowodowało podobne zmniejszenie aktywności aktywacji GTP, co sugeruje, że C-końcowe skrócenia MOR nie zmieniają sprzężonego z opioidami sprzężenia białka G. Interesujące jest to, że tylko pełne skrócenie C-końca (mE3M) zmieniło ostry efekt przeciwbólowy opioidów, powodując niewielki wzrost ED50 morfiny. Xu i in. następnie ustalono ważną rolę dla określonych regionów C-końcowych w pośredniczeniu w efektach ubocznych opioidów (tabela 1). Co godne uwagi, zaobserwowali oni, że skrócenie mE3M i mE4M poprawiło tolerancję morfiny i zmniejszyło zależność fizyczną, ale nie miało wpływu na satysfakcjonujące właściwości morfiny. Przeciwnie, skrócenie mE7M zmniejszyło tolerancję i właściwości nagradzające morfiny, ale nie miało wpływu na zależność fizyczną. Wpływ miały również inne działania niepożądane, u myszy mE4M i mE7M wykazujących zmniejszenie aktywności lokomotorycznej i myszy mE4M wykazujących mniejsze zahamowanie tranzytu żołądkowo-jelitowego (GI). Wszystkie mutanty C-końcowe spowodowały częściową redukcję katalepsji wywołanej morfiną, co sugeruje, że cały C-koniec MOR mógłby odgrywać rolę w pośredniczeniu tego efektu. Tabela Podsumowanie wpływu mutacji mE3M, mE4M i mE7M na efekty uboczne indukowane przez opioidy Jak wspomniano powyżej, odczulanie sprzężenia białkowego MOR. G było postulowane jako podstawa tolerancji na opioidy. Xu i jego współpracownicy stosowali stymulację GTP. S jako miarę wydajności sprzęgania w regionach mózgu myszy WT i mE7M leczonych chronicznie morfiną w celu ustalenia, czy ta mutacja będzie blokować powodowane przez tolerancję zmniejszenie aktywacji GTPyS. Autorzy odkryli, że mutacja mE7M blokuje indukowane przez morfinę zmniejszenie stymulacji GTP. S w podwzgórzu i pniu mózgu, potwierdzając wcześniejsze badania sugerujące, że te regiony mogą być ważnymi neuronowymi substratami tolerancji morfiny (26). Ważną koncepcją w sygnalizacji GPCR jest tendencja do stronniczego agonizmu. Odnosi się to do obserwacji, że agoniści GPCR mogą preferencyjnie pośredniczyć w indukcji określonych sygnałów w dół
[więcej w: krążek międzykręgowy, klasyfikacja chorób, evra ulotka ]