Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6) Warianty genów i ryzyko izolowanej rozszczepu wargi lub podniebienia

Rozszczep wargi lub podniebienia (lub oba w połączeniu) jest powszechną wadą wrodzoną, która wynika z mieszaniny czynników genetycznych i środowiskowych. Poszukiwaliśmy określonego czynnika genetycznego, który przyczynił się do powstania tej złożonej cechy, badając dużą liczbę dotkniętych pacjentów i rodziny oraz oceniając konkretny gen kandydujący. Metody
Zidentyfikowaliśmy gen, który koduje czynnik regulujący interferon 6 (IRF6) jako gen kandydujący na podstawie jego udziału w autosomalnej dominującej formie rozszczepu wargi i podniebienia, zespołu Van der Woude a. Polimorfizm pojedynczego nukleotydu w tym genie powoduje albo walinę albo izoleucynę w pozycji aminokwasowej 274 (V274I). Przeprowadziliśmy testy na brak transmisji dla V274I w 8003 indywidualnych osobach w 1968 rodzinach pochodzących z 10 populacji z przodkami w Azji, Europie i Ameryce Południowej, analizach haplotypów i powiązań oraz analizach kontroli przypadku i ustalono ryzyko rozszczepu wargi lub podniebienie związane z genetyczną zmiennością IRF6.
Wyniki
Silne dowody na nadmierną transmisję allelu walinowego (V) stwierdzono w całym zestawie danych populacyjnych (P <10-9); co więcej, wyniki niektórych indywidualnych populacji z Ameryki Południowej i Azji były bardzo znaczące. Odmiana w IRF6 była odpowiedzialna za 12 procent genetycznego wkładu w rozszczep wargi i podniebienia i potroiła ryzyko nawrotu w rodzinach, które już miały jedno chore dziecko.
Wnioski
Warianty sekwencji DNA związane z IRF6 mają duży wpływ na rozszczep wargi, z rozszczepem podniebienia lub bez. Wkład wariantów w pojedynczych genach w rozszczep wargi lub podniebienia jest ważnym czynnikiem w poradnictwie genetycznym.
Wprowadzenie
Wady wrodzone wynikają z wzajemnego oddziaływania wielu czynników genetycznych i środowiskowych. Chociaż takie złożone cechy charakteryzują się agregacją rodzinną, wskaźniki nawrotów w rodzinach są stosunkowo niskie; ryzyko, że dotknięte chorobą dziecko będzie miało rodzeństwo, na które ma również wpływ, zazwyczaj wynosi mniej niż 5 procent. Rozszczep wargi, rozszczep podniebienia lub połączenie tych dwóch jest powszechną wadą wrodzoną, która różni się częstością występowania według pochodzenia geograficznego, a populacje pochodzenia azjatyckiego i indiańskiego mają najwyższe wskaźniki i grupy przodków afrykańskich najniższe. Odosobniona rozszczep warga lub podniebienie (tj. rozszczepienie występujące przy braku jakichkolwiek innych nieprawidłowości strukturalnych lub poznawczych) stanowi około 70 procent wszystkich zaburzeń charakteryzujących się rozszczepem; pozostałe 30 procent stanowi grupa kilkuset stanów mendlowych (choroba autosomalna dominująca, autosomalna recesywna lub związana z chromosomem X), chromosomów, teratogennych i sporadycznych, które obejmują inne wady wrodzone.
Zidentyfikowano jeden gen przyczyniający się do wyizolowanego rozszczepu wargi lub podniebienia, MSX1. Początkowo był on przeznaczony do badań po wykryciu mutacji nonsens w genie, który jest segregowany z rozszczepioną wargą lub podniebieniem w dużej rodzinie.2 Około 2 procent pacjentów z rozszczepem wargi lub podniebienia ma mutacje missense w sekwencji kodującej lub wysoce zakonserwowane. elementy regulatorowe MSX1.3 MSX1 są również uważane za przyczynę genów w rozszczepie podniebienia w badaniach kliniczno-kontrolnych i przez pojawienie się rozszczepu podniebienia u myszy z niedoborem Msx1.
Jednym zaburzeniem mendlowym przypominającym izolowaną wargę rozszczepu lub podniebienie jest zespół Van der Woude a, autosomalne dominujące zaburzenie pękania, w którym jamki w dolnej wardze są jedyną dodatkową niezwykłą cechą
[więcej w: agranulocytoza, nykturia, gonadotropina kosmówkowa ]
[więcej w: kody chorób, medeor leszno, opokan ulotka ]