Interferon Regulatory Factor 6 (IRF6) Warianty genów i ryzyko izolowanej rozszczepu wargi lub podniebienia ad 10

Gdyby wystąpiły istotne błędy genotypowania lub zniekształcenie segregacji, należałoby oczekiwać ogólnego zniekształcenia transmisji; ta możliwość została wykluczona przez normalną transmisję widzianą w analizie nienarażonych dzieci. Analizowano polimorfizmy pojedynczych nukleotydów wewnątrz i flankujące geny IRF6 w celu ustalenia, czy allel V w pozycji 274 miał maksymalny wpływ na rozszczep wargi lub podniebienia, czy też inne warianty w nierównowadze sprzężeń z allelem V mogą być ważniejsze. Allele zdefiniowane przez wiele innych polimorfizmów pojedynczego nukleotydu również wykazywały znaczne zniekształcenie transmisji. Najbardziej znacząca wartość P i największy stopień overtransmisji dotyczył wariantu zlokalizowanego w pierwszym intronie, odległości 4 bp od miejsca splicingu, w egzonie niekodującym, który nie występuje u gryzoni. To, czy ten wariant sam w sobie, czy inny w związku z nim ma znaczenie funkcjonalne, nie jest jeszcze znane.
Dodatkowe wsparcie dla założenia, że allel V sam w sobie nie powoduje wady, pochodzi z silnego braku równowagi obserwowanego pomiędzy poszczególnymi haplotypami IRF6 i rozszczepem wargi lub podniebienia w populacjach europejskich, w których allel wariantu I występuje rzadko. Sugeruje to, że allel V nie jest przyczynowy, ani że może dzielić przyczynowość z wariantami w innych miejscach w obrębie lub w pobliżu IRF6, które wykazują silniejsze zniekształcenie transmisji niż allel V. Niespójność sprzężenia rozciąga się od 40 kbp w kierunku 5 do 100 kbp 3 IRF6; ta lokalizacja jest zgodna z wcześniejszym raportem pokazującym nierównowagę sprzężeń w D1S205, która leży w przybliżeniu 135 kbp 5 od IRF 6,35. Możliwe, że więcej niż jeden wariant może przyczynić się do tego efektu i że te warianty mogą być różne (lub pojawiać się w różnych proporcje) w kilku badanych populacjach przodków. Ponadto może być wymagana specyficzna kombinacja wariantów na pojedynczym chromosomie, aby osoba wykazywała działanie biologiczne (rozszczep wargi lub podniebienia).
Niedawna metaanaliza wszystkich skanów genomu u osób z rozszczepem wargi lub podniebienia, w tym opisanych tutaj rodzin Filipino, Chińczycy, Hindusi i Kolumbii, wykazała istotne dowody na związek z regionem zawierającym IRF6, chociaż żadne z poszczególnych badań nie wykazało dowodów powiązania 33. Sugeruje to, że nawet w przypadku dużych badań nad łącznikami rodzinnymi może nie udowodnić istnienia efektu genetycznego wskazanego przez analizę genu kandydata i brak równowagi powiązań. Podobnie, efekt ten stwierdzono tylko w analizach dotyczących transmisji i nierównowagi, a nie w porównaniu z przypadkami kontrolnymi, chociaż w niektórych badaniach populacyjnych obserwowano tendencję do występowania istotności w badaniach kliniczno-kontrolnych.
Analiza ryzyka nawrotu sugeruje, że od trzech do sześciu głównych loci genetycznych może przyczynić się do pękania. 36 W przypadku IRF6 stwierdziliśmy, że istnieje ryzyko związane z rozszczepem wargi lub podniebienia około 12 procent, co sugeruje, że ten gen odgrywa istotną rolę w przyczynowość takich defektów. Nasze stwierdzenie, że ryzyko nawrotu jest 9 procent wśród rodzeństwa w rodzinach z rozszczepem wargi lub podniebienia i dziecko, które mogło odziedziczyć wspólny allel ryzyka (jak miało to miejsce w przypadku 88 procent rodzin w tym badaniu) sugeruje, że możliwe znaczenie informacji o V274I w poradnictwie genetycznym
[patrz też: mikroelementy i makroelementy, kość łódeczkowata, jula zęby ]
[przypisy: olx darlowo, kregozmyk, krioglobulinemia ]