gastrolog kartuzy

Leczenie rapamycyny silnie indukuje autofagię w drożdżach nawet w obecności składników odżywczych (62); jednak skuteczność rapamycyny w indukowaniu autofagii w komórkach ssaków zależy od typu komórki. Tak więc, w panelu linii komórkowych glejaków, rapamycyna skutecznie indukuje autofagię w komórkach U87-MG i T98G, ale nie jest wystarczająca do indukowania autofagii w komórkach U373-MG, chociaż rapamycyna w połączeniu z inhibitorem PI3K lub AKT uwrażliwia komórki na indukcję autofagii (94). W przeciwieństwie do tego leczenie rapamycyną lub CCI-779 zmniejsza agregaty białek poprzez indukcję autofagii, a tym samym łagodzi objawy choroby Huntingtona (HD) zarówno w modelu hodowli komórkowej in vitro, jak i modelach much i myszy in vivo (95, 96). Ponadto istnieją doniesienia sugerujące, że autofagia indukowana rapamycyną może uwrażliwić komórki nowotworowe na radioterapię. Leczenie komórek rakowych prostaty bez PTEN pochodną rapamycyny RAD001 (zwaną również ewerolimusem) wywołuje autofagię i uczula komórki na radioterapię. Co więcej, przedłużenie autofagii z rapamycyną powoduje, że rakotwórcze komórki odpornościowe wchodzą w stan starzenia i hamują wzrost komórek nowotworowych w modelu heteroprzeszczepu (97). Co więcej, dzięki zastosowaniu systemów reporterowych in vivo, wykazano, że leczenie rapamycyną indukuje autofagię zarówno w układzie nerwowym jak i trzustkowym. komórki myszy (98, 99). Chociaż konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy korzystne efekty obserwowane w tych modelowych układach można przypisać zwiększonej autofagii, badania te wykazują, że rapamycyna lub rapalogi mogą indukować autofagię in vitro i in vivo. Warto zauważyć, że badanie z zastosowaniem mysiego modelu TSC wykazało, że autofagia jest korzystna dla nowotworzenia TSC, co sugeruje, że leczenie rapamycyną lub rapalogiem nie jest skuteczne, ale hamowanie autofagii jest korzystne w leczeniu TSC (100). Dodatkowo, rapalog RAD001 został zatwierdzony przez FDA do leczenia niektórych nowotworów, takich jak gwiaździak olbrzymiokomórkowy olbrzymi, zaawansowany receptor hormonalny a pozytywny i nie-HER2-ujemny rak sutka, postępujące guzy neuroendokrynne pochodzenia trzustkowego i rak nerkowokomórkowy (101). Konkurencyjne względem ATP inhibitory mTOR (inhibitory kinazy mTOR). Pomimo wysokich oczekiwań wobec rapamycyny i rapalogów jako czynników przeciwnowotworowych, wyniki badań klinicznych nie były jednakowo pozytywne, z wyjątkiem pewnych typów nowotworów, takich jak rak nerkowokomórkowy i angiomiakolipoma związana z TSC (83, 84). Jest to prawdopodobnie spowodowane częściowo utratą obwodu ujemnego sprzężenia zwrotnego od mTORC1 do osi sygnałowej PI3K / AKT / mTORC2, która pośredniczy w przeżyciu komórki. Zatem hamowanie mTORC1 przez leczenie rapamycyną może prowadzić do aktywacji sygnalizacji PI3K / AKT / mTORC2 w komórkach rakowych. Co ciekawe, jeden raport sugeruje, że aktywność mTORC2 ma zasadnicze znaczenie dla rozwoju i przeżycia komórek raka prostaty, ale nie dla normalnego nabłonka prostaty (102). Ponadto, rapamycyna ma zróżnicowany wpływ na S6K i eukariotyczne białko wiążące czynnik inicjacji 4E (4E-BP1), dwa główne substraty mTORC1, które regulują syntezę białek (103). Dodatkowo, ostatnie badania wykazały, że skład sekwencji substratów określa jakość substratu mTORC1, co decyduje o wrażliwości substratu na rapamycynę (104). Fosforylacja słabych substratów mTORC1 jest bardziej wrażliwa na hamowanie rapamycyną niż fosforylacja dobrych substratów mTORC1. Co ciekawe, substraty mTORC1 związane z autofagią TFEB Ser142 i ULK1 Ser758 są mniej wrażliwe na rapamycynę niż substrat mTORC1 S6K (104), co podkreśla potrzebę innych typów inhibitorów mTORC1 do skutecznego regulowania autofagii. Z tych powodów kilka grup niezależnie opracowało inhibitory mTOR, które bezpośrednio atakują aktywność kinazy zarówno mTORC1, jak i mTORC2 (83. 85, 105).
[więcej w: medeor leszno, olx darlowo, evra ulotka ]