endokrynolog kołobrzeg agnieszka makszewska

Mechanizmy muszą być regulowane dynamicznie, ponieważ komórki w obszarze fal migracyjnych ENCDC zachowują się inaczej niż komórki za falowodem. Ostatnie, eleganckie badania transferu energii rezonansowej Förstera potwierdziły, że PKA, RAC1 i CDC42 są aktywowane różnicowo w migrujących ENCDC zgodnie z bliskością fali (68). Białka te regulują tryb migracji komórek (69, 70) i efektywność kolonizacji jelit. Co ciekawe, zarówno hamowanie PKA, jak i egzogenne analogi cAMP spowalniają migrację ENCDC w hodowli narządów (68, 71), ale krytyczne cele PKA w tym kontekście nie są znane. Sugeruje to, że do wspierania migracji potrzebna jest zlokalizowana aktywacja PKA lub umiarkowana aktywacja. Jednym z możliwych celów PKA jest RET, który jest fosforylowany i aktywowany w celu zwiększenia migracji (71). RET z kolei aktywuje wiele cząsteczek, w tym RAC1 (72. 74), które koordynuje rearanżacje cytoszkieletu w celu wywołania lamellipodii w komórkach migrujących przez substraty 2D (75). Hamowanie RAC spowalnia migrację ENCDC in vitro oraz w hodowli narządów ex vivo (68, 73, 76). Podwyższone RHOA, które często działa w opozycji do RAC, również zakłóca migrację łańcucha ENCDC i powoduje hipogliksionozę (77). Co ciekawe, hamowanie ROCK, efektora RHOA, zwiększa migrację ENCDC in vitro na kolagenie, ale zmniejsza migrację ENCDC przez jelito w hodowli narządów (76). Te pozornie sprzeczne dane sugerują, że wyniki in vitro mogą nie naśladować mechanizmów potrzebnych do migracji przez jelita in vivo, ponieważ różne tryby migracji są optymalne dla różnych kontekstów. Ocena mechanizmów migracji ENCDC w naturalnych środowiskach 3D, takich jak ściana jelit, może zatem dostarczyć nowego wglądu w to, jak leki, toksyny, genetyka lub choroba wpływają na rozwijające się ENS. Dodatkowa złożoność powstaje, ponieważ cząsteczki sygnałowe mogą mieć różne role w różnych kontekstach rozwojowych. Na przykład RA z mezodermy przyosiowej indukuje RET w komórkach nerwowych grzebienia migrujących z rurki nerwowej do przedniego jelita (17). W przeciwieństwie do tego, gdy ENCDC prawie w pełni skolonizowały zarodkowe jelita myszy (E12.5), poziomy RET nie wydają się zmienione przez antagonistów receptora RA (74, 78). Zamiast tego, w dystalnym jelicie, RA redukuje fosfatazę i homolog tensyny (PTEN) w ENCDC na czole fali migracji w celu wsparcia migracji. PTEN defosforyluje fosforan fosfatydyloinozytolu-3 (PIP3), lipid, który aktywuje AKT i inne białka, które razem z dalszymi efektorami, kierują rearanżacjami cytoszkieletu potrzebnymi do migracji i promują przeżycie i proliferację (74). Co ciekawe, poziomy PTEN zwiększają ENCDC za falą migracyjną pomimo obecności RA, a ten wzrost białka PTEN wspomaga różnicowanie neuronów. RA także zmniejsza ekspresję ligazy ubikwityny SMURF1 w końcówkach aksonów neuronów jelitowych w celu zmniejszenia wzrostu neurytów (78). Wydaje się, że jest to wyjątkowa adaptacja rozwijających się neuronów jelitowych, która może ułatwić migrację. Tak więc, kilka genów regulowanych przez RA odgrywa kluczową rolę w rozwoju ENS, ale efekty RA zależą od kontekstu. Należy zachować ostrożność podczas oceny funkcji białka, aby uwzględnić kontekst rozwojowy, ponieważ rola wielu białek (np. RET, BMP4, Notch, HAND2, Shh) zmienia się w zależności od etapu rozwoju, stężenia i celu komórkowego (2, 16, 23. 25). Morfogeneza ENS nie kończy się po osiągnięciu ENCDC. Koniec. Podczas kolonizacji jelita grubego u myszy, ENCDC migrują w miejscu przyszłego splotu mięśniowego, obszaru bogatego w GDNF (79). Począwszy od E14.5, niektóre ENCDC migrują do wewnątrz (migracja promieniowa) w celu utworzenia splotu podśluzówkowego, podczas gdy na wcześniejszych etapach inne ENCDC migrują do trzustki, tworząc zwoje w pobliżu wysepek Langerhansa (zob.
[hasła pokrewne: kardiowersja elektryczna, kłykciny kończyste objawy, kobalamina ]