chirurdzy naczyniowi olsztyn

Zahamowanie mTORC1 powoduje zwiększenie aktywności kinazy ULK1 / 2. ULK1 / 2 następnie fosforyluje ATG13 i FIP200, które są krytycznymi podjednostkami kompleksu kinazy ULK1 / 2 (66. 68). W drożdżach TORC1 hamuje kinazę inicjującą autofagię ATG1 (ssaczy homolog ULK1 / 2) poprzez fosforylację ATG13 i zaburzanie interakcji ATG1 i ATG13 (69). W komórkach ssaczych mTORC1 fosforyluje Ser758 (Ser757 u myszy) ULK1, zapobiegając interakcji i fosforylacji ULK1 przez AMPK, która jest niezbędna dla aktywacji ULK1 (70). Tak więc inicjacja autofagii przez ULK jest regulowana wzajemnie przez mTORC1 i AMPK w odpowiedzi na dynamiczne zmiany komórkowych składników odżywczych i poziomów energetycznych. Ponadto zasugerowano inną warstwę regulacji ULK1 przez mTORC1, w której mTORC1 hamuje stabilność ULK1 przez hamującą fosforylację autofagii / regulatora beclin (AMBRA1) (71). Ponadto AMPK i mTORC1 regulują również kompleks VPS34, PI3K klasy III, którego aktywność jest kluczowa dla tworzenia autofagosomu. VPS34 tworzy wiele kompleksów i odgrywa kluczową rolę w transporcie pęcherzyków komórkowych i indukcji autofagii. Kompleks VPS34 związany z ATG14L jest szczególnie zaangażowany w regulację autofagii. W odpowiedzi na stres składników odżywczych, AMPK aktywuje proautofagiczny kompleks VPS34 przez fosforylację Beclin 1, podczas gdy jednocześnie hamuje on nieautogenny kompleks VPS34 poprzez fosforylację Thr163 / Ser165 w VPS34 (72). Przeciwnie, mTORC1 fosforyluje ATG14L w kompleksie VPS34 i hamuje aktywność kinazy lipidowej VPS34, dostarczając inny mechanizm za pośrednictwem mTORC1 w hamowaniu autofagii (73). Rysunek 2. Regulacja autofagii przez mTORC1. Aktywacja mTORC1 przez składniki odżywcze i czynniki wzrostu prowadzi do hamowania autofagii poprzez fosforylację wielu białek związanych z autofagią, takich jak ULK1, ATG13, AMBRA1 i ATG14L, które promują inicjację autofagii i zarodkowanie autofagosomu. mTORC1 fosforyluje i zapobiega nuklearnemu zlokalizowaniu czynnika transkrypcyjnego TFEB, głównego regulatora ekspresji genów lizosomalnych i autofagicznych. Właściwa funkcja lizosomów jest niezbędna do uzupełnienia autofagii. mTORC1 reguluje także autofagię na poziomie transkrypcji przez modulowanie lokalizacji czynnika transkrypcyjnego EB (TFEB), głównego regulatora transkrypcji genów lizosomalnych i autofagii (przegląd w pozycji 74). Aktywność transkrypcyjna TFEB jest regulowana zależnym od substancji odżywczej i zależnym od fosforylacji przenikaniem się cytoplazmy do jądra (75). Chociaż inne kinazy mogą także fosforylować TFEB, wykazano, że mTORC1 bezpośrednio fosforyluje TFEB w Ser142 i Ser211, a te zdarzenia fosforylacji prowadzą do cytoplazmatycznej sekwestracji TFEB (76, 77). Jako kluczowy przetwornik sygnałów aminokwasowych, GTPazy Rag mogą wiązać i sprzęgać TFEB w lizosomie, hamując przez to aktywność TFEB (78). Zatem TFEB jest konstytutywnie aktywowany niezależnie od dostępności składników odżywczych w komórkach z niedoborem RagA i RagB (47). Podsumowując, mTORC1 koordynuje zarówno anabolizm, jak i katabolizm, aby sprostać potrzebom wzrostu komórek. W rozwijających się komórkach wysoka aktywność mTORC1 sprzyja syntezie biomolekuł i jednocześnie hamuje autofagię. mTORC1 ściśle reguluje autofagię poprzez hamowanie indukcji autofagii poprzez zależne od fosforylacji hamowanie ULK1 / 2 i kompleksu VPS34 i przez zapobieganie globalnej ekspresji genów lizosomalnych i autofagii poprzez fosforylację TFEB. Strumień autofagii oznacza sumę autofagicznych zdarzeń molekularnych, od indukcji autofagii i tworzenia autofagosomu do autolizosomalnej degradacji i reformacji lizosomu. Co ciekawe, chociaż mTORC1 jest inaktywowany podczas inicjacji autofagii, kompleks kinazy reaktywuje się poprzez dostarczanie energii generowane przez degradację autolizosomalnych produktów na końcu strumienia autofagii.
[przypisy: evra ulotka, eurodent gorzów, olx darlowo ]